研究对N-乙酰半胱氨酸（NAC）和心理健康有何发现？

N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一种氨基酸——半胱氨酸，被广泛应用于急救，用于治理过量服用扑热息痛或对乙酰氨基酚的人。安慰剂对照研究调查了NAC在治理重度抑郁障碍、双相情感障碍、精神分裂症、拔毛癖和其他冲动控制障碍、以及滥用药物方面的有效性。NAC用于治理精神疾病的剂量通常耐受性良好，但有些患者报告了恶心、呕吐、胃灼热、皮疹和发热的情况。探索NAC对主要精神疾病益处的研究报告，显示了不同的发现。本文提供研究重点的摘要。

N-乙酰半胱氨酸（NAC）：作用机制

NAC 可补充谷胱甘肽，谷胱甘肽是人体主要防氧化成分，在清除有毒活性氧分子（即“自由基”）方面至关重要，有助于减少这些高活性分子引起的细胞内损伤。NAC并可降低血清中的促炎细胞因子（如IL-6和肿瘤坏死因子-α）含量，这些细胞因子与精神分裂症、双相情感障碍和抑郁情绪的发病有关。NAC可提高半胱氨酸 含量，这可调节谷氨酸和多巴胺的合成途径，刺激多巴胺的分泌。 

NAC、重度抑郁障碍（MDD）和双相情感障碍

一项研究NAC的荟萃分析有系统地回顾了5项在规模和方法严谨性方面均符合纳入标准的安慰剂对照研究；这些安慰剂对照研究探索了NAC对被诊断为重度抑郁障碍、双相情感障碍和其他精神疾病的患者的抑郁情绪的作用（受试者共574名）。在12到24周时，患有不同精神疾病的受试者在NAC单一疗法下，抑郁情绪症状有中度改善，整体功能也有所改善。在一项为期16周的双盲辅助研究（252名受试者）中，被诊断为重度抑郁障碍的成年人被随机分为NAC组和安慰剂组；这些受试者同时继续服用平时的抗抑郁药。在第16周（而不是第12周），NAC组的反应率和缓解率较另一组为高。NAC组患者的胃肠道不适发生率较高。 

在一项为期6个月的双盲辅助试验中（75名受试者），患有双相情感障碍的成年人被随机分组，每天摄入2000毫克NAC或安慰剂，同时继续接受常规治疗。与安慰剂组相比，接受NAC疗法的患者的抑郁情绪症状有显著而持续的减轻，整体功能也有所改善。在停止使用NAC一个月后，改善就消失了。在一项为期两个月的随机安慰剂对照研究中，149名被诊断为双相情感障碍的中度抑郁患者接受了NAC治法（每天两次，每次1克）。在研究结束时，抑郁情绪症状明显减少，功能和生活质量指数改善。在随后的一项由相同作者进行的双盲安慰剂对照研究中，149名稳定的双相情感障碍患者被随机分为NAC组（每天2克）和安慰剂组，同时继续平时的治疗；其复发率、功能观察指标和生活质量没有显著差异。在研究结束时，NAC组和安慰剂组的症状评分仍然偏低，观察指标的变化也很小。 

在最近发表的一项16周双盲辅助研究（181名受试者）中，近期曾有急性抑郁发作的双相情感障碍成年患者被随机分组，摄入NAC（每天2000毫克）、NAC与营养药物、或者安慰剂，同时继续平时的精神药物疗程。结合疗法包含NAC 和16种已知对线粒体功能有益的物质，包括左旋肉碱、泛醌（辅酶Q10）、α-脂肪酸（ALA） 和线粒体发挥正常功能所需的共因子。在研究结束时，以蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表（MADRS）测量的双相抑郁情绪严重程度没有显示组间差异。然而，在停止疗法的20周后，结合疗法组的人报告的临床改善明显高于安慰剂组。作者认为这一发现可能是结合疗法的延迟效益，或是疗法停止后的临床改善。 

NAC与精神分裂症

有精神分裂的双相障碍患者的氧化应激，可能比健康的人较高。氧化应激水平可能与神经细胞膜的变化和线粒体功能障碍（决定精神分裂症患者的症状严重程度）相关。精神分裂症患者的前额叶皮层谷氨酸水平也可能降低。NAC补充剂或可通过减轻整体氧化应激和提高中枢神经系统谷氨酸水平来降低精神病症状的严重程度。在一项为期6个月的大型双盲辅助研究（140名受试者）中，被诊断患有难治性精神分裂症的成年人被随机分为两组，一组每天服用1000毫克NAC两次，另一组服用安慰剂，受试者同时继续服用抗精神病药物。NAC组的人的消极症状（如冷漠、思维贫乏、社交退缩）有中度改善，整体功能也有所改善，异常非自愿运动（抗精神病药引起的锥体外系症状）减少。接受辅助性NAC的人的自理有所改善，提高了社交的互动和动机，情绪更为稳定。和双相情感障碍的研究一样，改善在停用NAC一个月后就消失了。值得注意的是，在研究进行之前，60%的受试者对氯氮平的长期试验有部分反应；氯氮平是一种非典型抗精神病药，被认为是治疗难治性精神分裂症的有效药物。

NAC与冲动控制障碍

一些小型临床试验的结果显示，NAC 可能对冲动控制障碍（包括拔毛癖和病理赌博）患者有帮助。根据一些病例研究和小型安慰剂对照研究的发现，每天600毫克至2400毫克的NAC可能会有助于改善强迫性拔毛（拔毛癖）、咬指甲和撕皮肤的症状。在一项为期8周的开放性研究中，被诊断出有病理性赌博问题的受试者对每天1800毫克的NAC产生反应；在随后的一项持续6周的安慰剂对照研究中，他们被随机分组，摄入1800毫克NAC或安慰剂。在研究结束时，NAC组中有83%的受试者有产生反应，而安慰剂组中只有28%的受试者有反应。 

NAC、药物滥用和成瘾

许多动物和人类研究调查了NAC 对药物滥用和成瘾治理的效用。其作用机制与恢复正常的谷氨酸能途径有关，这些途径因患者长期使用影响多巴胺和其他神经递质的药物而失衡。在一项小型开放标签研究（24名受试者）中，被诊断为大麻滥用失常的成年人每天摄入2400毫克NAC，据他们的报告，每日大麻使用量和强迫性大麻使用量均减少。在一项小型安慰剂对照研究（29名受试者）中，患有尼古丁依赖的成年人被随机分组，每天摄入2400毫克NAC或安慰剂，NAC组也报告了相同而无显著性意义的吸烟减少。另一项为期6个月的小型研究显示，每天服用1200毫克的NAC可能可以减少尼古丁对DNA的有害影响，从而降低慢性吸烟者患癌的风险。 

NAC与强迫症

据推测，强迫症患者的症状严重程度可能与总体氧化应激有关。到目前为止，关于NAC 用于治理强迫症，只有一个病例报告发表了。在该病例报告中，一名使用氟伏沙明治疗严重治疗难治性强迫症的患者，每天服用3毫克NAC作为辅助，其强迫症状有显著的持续改善。 

NAC对心理健康益处的新发现

氧化应激可能是导致双相情感障碍、冲动控制障碍、精神分裂症和药物滥用等各种精神疾病的常见的潜在因素。新的发现显示，NAC补充剂或可通过多种机制减轻这些疾病的症状严重程度，这些机制包括补充身体的主要防氧化成分谷胱甘肽，降低血清中的促炎细胞因子含量、以及调节谷氨酸和多巴胺的生物合成途径。尽管研究结果不一致，但有越来越多的证据显示，补充NAC对双相情感障碍、精神分裂症、冲动控制障碍和药物滥用可能会起作用。最近发表的一项研究结果显示，结合使用NAC和某些保健营养品时，在停用后，可能出现延迟效益。需要进行大量的安慰剂对照研究来证实这些初步发现；确定不同精神障碍的最适当NAC剂量；以及进一步探索NAC对情绪稳定剂、抗精神病药物和其他旨在减少氧化应激和优化线粒体功能的营养品的辅助作用。 

参考文献：

1. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant’Anna M, et al. 3-Nitrotyrosine and glutathione antioxidant system in patients in the early and late stages of bipolar disorder.J Psychiatry Neurosci. 2009;34:263–71. 
2. Berk M, Turner A, Malhi GS, Ng CH, Cotton SM, et al (2019) A randomised controlled trial of a mitochondrial therapeutic target for bipolar depression: mitochondrial agents, N-acetylcysteine, and placebo.BMC Med. 25;17(1):18. 
3. Berk M, Copolov D, Dean O, et al.N-acetyl cysteine as a glutathione precursor for schizophrenia–a double-blind, randomized, placebo-controlled trial.Biol Psychiatry. 2008;64:361–8. 
4. Berk M, Dean O, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2011) The efficacy of N-acetylcysteine as an adjunctive treatment in bipolar depression: an open label trial.J Affect Disord. 2011 Dec;135(1-3):389-94. 
5. Berk M, Dean OM, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, et al (2012) Maintenance N-acetyl cysteine treatment for bipolar disorder: a double-blind randomized placebo controlled trial.BMC Med. 2012 Aug 14;10:91.
6. Berk M, Copolov DL, Dean O, et al.N-acetyl cysteine for depressive symptoms in bipolar disorder–a double-blind randomized placebo-controlled trial.Biol Psychiatry. 2008;64:468–75. 
7. Berk M, Jeavons S, Dean O, et al.Nail-biting stuff?The effect of N-acetyl cysteine on nail-biting.CNS Spectr. 2009;14:357–60. 
8. Berk M, Munib A, Dean O, et al.Qualitative methods in early-phase drug trials: data and methods from a trial of N-acetyl cysteine in schizophrenia.J Clin Psychiatry. 2010 Sep 1; 
9. Berk M, Ng F, Dean O, et al.Glutathione: a novel treatment target in psychiatry.Trends Pharmacol Sci. 2008;29:346–51. 
10. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, et al.Meta-analysis of the dose-response relationship of SSRI in obsessive-compulsive disorder.Mol Psychiatry. 2010;15:850–5. 
11. Carlsson A. The neurochemical circuitry of schizophrenia.Pharmacopsychiatry. 2006;39(Suppl 1):S10–4. 
12. Carter CJ.Schizophrenia susceptibility genes converge on interlinked pathways related to glutamatergic transmission and long-term potentiation, oxidative stress and oligodendrocyte viability.Schizophr Res. 2006;86:1–14. 
13. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, et al.Correlation between lipid peroxidation-induced TBARS level and disease severity in obsessive-compulsive disorder.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:363–6. 
14. Dinan TG.Inflammatory markers in depression. Curr Opin Psychiatry. 2009;22:32–6.
15. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al.The mononuclear phagocyte system and its cytokine inflammatory networks in schizophrenia and bipolar disorder.Expert Rev Neurother. 2010;10:59–76. 
16. Gere-Paszti E, Jakus J. The effect of N-acetylcysteine on amphetamine-mediated dopamine release in rat brain striatal slices by ion-pair reversed-phase high performance liquid chromatography.Biomed Chromatogr. 2009;23:658–64. 
17. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL.N-acetyl cysteine, a glutamate-modulating agent, in the treatment of pathological gambling: a pilot study.Biol Psychiatry. 2007;62:652–7. 
18. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW.N-acetylcysteine, a glutamate modulator, in the treatment of trichotillomania: a double-blind, placebo-controlled study.Arch Gen Psychiatry. 2009;66:756–63. 
19. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, et al.N-acetylcysteine (NAC) in young marijuana users: an open-label pilot study.Am J Addict. 2010;19:187–9. 
20. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, et al.Effects of N-acetyl-L-cysteine on the reduction of brain dopamine transporters in monkey treated with methamphetamine. Ann N Y Acad Sci. 2004;1025:231–5. [PubMed] [Google Scholar]
21. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, et al.Oxidative neuronal death caused by glutamate uptake inhibition in cultured hippocampal neurons.J Neurosci Res. 2003;71:679–88. 
22. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, et al.Modulation of [3H]dopamine release by glutathione in mouse striatal slices.Neurochem Res. 2007;32:1357–64. 
23. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al.The role of cystine-glutamate exchange in nicotine dependence in rats and humans.Biol Psychiatry. 2009;65:841–5. 
24. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, et al.N-acetylcysteine augmentation in serotonin reuptake inhibitor refractory obsessive-compulsive disorder.Psychopharmacology (Berl) 2006;184:254–6. 
25. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, et al.Safety and tolerability of N-acetylcysteine in cocaine-dependent individuals.Am J Addict. 2006;15:105–10. 
26. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, et al.Is cocaine desire reduced by N-acetylcysteine? Am J Psychiatry. 2007;164:1115–7.
27. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, et al.An open-label trial of N-acetylcysteine for the treatment of cocaine dependence: a pilot study.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:389–94. 
28. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, et al.Glutamatergic (N-methyl-D-aspartate receptor) hypofrontality in schizophrenia:Too little juice or a miswired brain?Mol Pharmacol. 2010;77:317–26. 
29. Odlaug BL, Grant JE.N-acetyl cysteine in the treatment of grooming disorders.J Clin Psychopharmacol. 2007;27:227–9. 
30. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S, et al.Serum selenium and plasma malondialdehyde levels and antioxidant enzyme activities in patients with obsessive-compulsive disorder.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009;33:62–5. 
31. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, et al.Effects of oral administration of N-acetyl-L-cysteine: a multi-biomarker study in smokers.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:167–75.